競逐數(shù)十億大單品的新劑型首仿，科倫藥業(yè)、齊魯制藥這對老冤家又“杠上”了。

 

　　日前，國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)顯示，四川科倫藥業(yè)提交的恩扎盧胺片上市申請獲得CDE承辦受理。

 

 

　　作為抗前列腺癌優(yōu)選治療藥物，恩扎盧胺目前在國內(nèi)市場僅有恩扎盧胺軟膠囊劑型在售，原研藥企安斯泰來與仿制藥企科倫藥業(yè)、齊魯制藥、江蘇豪森這4家企業(yè)擁有生產(chǎn)批文。而在恩扎盧胺片劑上，國內(nèi)當(dāng)前并無企業(yè)獲批，僅有齊魯制藥和科倫藥業(yè)2家藥企以仿制3類報(bào)產(chǎn)，該劑型首仿有望在上述兩家藥企中決出。

 

　　有數(shù)據(jù)顯示，在2023年，共有723款藥物通過仿制藥一致性評價(jià)，其中245款為首家過評，103款重磅首仿藥物獲批?？苽愃帢I(yè)、南京正大天晴、齊魯制藥、揚(yáng)子江藥業(yè)、石藥集團(tuán)等國內(nèi)先鋒藥企均在首仿藥物的研發(fā)與獲批上表現(xiàn)出色，持續(xù)保持著行業(yè)領(lǐng)先地位。

 

　　隨著國家集采政策的深入推進(jìn)，仿制藥的價(jià)格水分被大幅擠出，使得低水平、重復(fù)的仿制藥逐步失去了市場競爭力，而優(yōu)質(zhì)的首仿藥、難以仿制的創(chuàng)新藥以及改良型新藥成為市場的新寵。此前，科倫藥業(yè)和齊魯制藥也多次在阿帕他胺片、奧拉帕利片、馬來酸阿伐曲泊帕片等產(chǎn)品的首仿戰(zhàn)局上交手。這次，誰將率先拿下恩扎盧胺片的首仿，或?qū)噭舆@款大單品的市場競爭格局。

 

 

　　前列腺癌是泌尿男性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，WHO國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)表的全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，2022年全球新發(fā)前列腺癌超過146.7萬例，占全身惡性腫瘤的7.3%，發(fā)病率僅次于肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌，位于第4位；前列腺癌死亡病例超過39.7萬例，占全身惡性腫瘤的4.1%，死亡率位居第8位。

 

　　資料顯示，前列腺癌常按疾病分期、進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)期壽命綜合選擇治療方案，常見的臨床治療手段包括手術(shù)、放療、雄激素剝奪療法（ADT）、雄激素受體（AR）拮抗治療等。在傳統(tǒng)治療方案中，如果男性患者對降低睪酮水平的藥物或手術(shù)治療仍有效果，則被認(rèn)為對激素（或去勢）敏感，但轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）男性患者開始接受雄激素剝奪療法（ADT）治療后的中位生存期僅約為3-4年。

 

　　不過，安斯泰來和輝瑞聯(lián)合開發(fā)的恩扎盧胺的面世，改變了這一治療現(xiàn)狀。恩扎盧胺是第二代AR拮抗劑代表藥物之一，不但能夠阻斷雄激素與受體的結(jié)合，還能夠抑制受體向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，以及雄激素受體與DNA的結(jié)合。因此，恩扎盧胺不僅僅是雄激素受體的拮抗劑，對雄激素信號通路也有抑制作用。目前，恩扎盧胺聯(lián)合雄激素剝奪治療為mHSPC的首選治療方案及去勢抵抗前列腺癌的一線首選方案之一，已被中國《前列腺癌診療指南（2022）》、美國NCCN《前列腺癌臨床實(shí)踐指南（2023.V1）》等國內(nèi)外權(quán)威指南廣泛推薦。

 

　　數(shù)據(jù)顯示，在2022年，我國前列腺治療藥物市場規(guī)模達(dá)到約193.72億元，患者仍有巨大未滿足的臨床需求。從2022年臨床數(shù)據(jù)來看，中國前列腺癌治療藥物中市場份額最高的為亮丙瑞林（31.34%），其次為戈舍瑞林（27.74%）。這兩個藥物均為ADT療法，這是因?yàn)槟壳皣鴥?nèi)的主流用藥仍以ADT療法為主，所以市場份額相對較高。而國外主要用藥以恩扎盧胺為代表的第二代AR拮抗劑為主，被譽(yù)為前列腺癌領(lǐng)域的“藥王”。

 

 

　　有觀點(diǎn)指出，第二代AR藥物進(jìn)入國內(nèi)市場時間較晚，國內(nèi)前列腺癌診療中仍以第一代AR藥物為主。相比之下，恩扎盧胺在國內(nèi)市場仍處于萌芽階段，具有廣闊的發(fā)展前景，這也引得國內(nèi)大藥企下場布局。2023年3月，科倫藥業(yè)發(fā)布公告稱，其恩扎盧胺軟膠囊以仿制4類報(bào)產(chǎn)獲批，視同過評，成為該產(chǎn)品第3家國產(chǎn)企業(yè)，僅次于江蘇豪森和齊魯制藥。

 

 

　　而在恩扎盧胺片劑的競爭上，2023年8月，齊魯制藥的恩扎盧胺片率先以仿制3類報(bào)產(chǎn)獲CDE受理。隨著此番科倫藥業(yè)恩扎盧胺片的報(bào)產(chǎn)獲受理，其將繼續(xù)與齊魯制藥展開新一輪的競速，誰將率先開辟新的劑型市場，毋庸置疑將進(jìn)一步鞏固自身的市場競爭優(yōu)勢和話語權(quán)。

 

　　瞄準(zhǔn)大品種，發(fā)力首仿藥賽道，科倫藥業(yè)是名副其實(shí)的頭部玩家。據(jù)統(tǒng)計(jì)，除此次申報(bào)的恩扎盧胺片，科倫藥業(yè)的廣泛布局還囊括了西尼莫德片、丙戊酸鈉緩釋片（Ⅰ）、馬來酸阿伐曲泊帕片、瑞戈非尼片、地屈孕酮片等在內(nèi)的總計(jì)15個品種，覆蓋抗腫瘤藥和免疫機(jī)能調(diào)節(jié)藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、血液和造血系統(tǒng)用藥，以及生殖泌尿系統(tǒng)和性激素類藥物。

 

　　值得關(guān)注的是，2024年以來，科倫藥業(yè)已有艾曲泊帕乙醇胺片、奧拉帕利片、吡拉西坦注射液3個品種獲批上市并視同過評，其中艾曲泊帕乙醇胺片并列國內(nèi)首仿、奧拉帕利片為國產(chǎn)第2家。奧拉帕利是全球首個獲批上市的PARP抑制劑，2022年原研藥全球銷售額超過26億美元。艾曲泊帕則是全球首個獲批上市的小分子非肽類TPO-R激動劑，2022年原研藥全球銷售額超過20億美元。

 

　　

　　2023年至今科倫藥業(yè)獲批產(chǎn)品

 

　　業(yè)內(nèi)觀點(diǎn)指出，國內(nèi)仿制藥市場一直處于激烈的競爭狀態(tài)，也是絕大部分國內(nèi)藥企重點(diǎn)布局的領(lǐng)域。隨著帶量集采等政策的實(shí)施，仿制藥市場呈現(xiàn)高度內(nèi)卷化，相關(guān)藥企的仿制藥業(yè)務(wù)面臨縮水壓力。因此，國內(nèi)藥品上市新常態(tài)常常表現(xiàn)為搶占首仿和破除專利的競爭。此次，科倫藥業(yè)能否將恩扎盧胺片成功列入自己的首仿藥名單，還有待觀察。

 

 

　　恩扎盧胺是安斯泰來原研的一款雄激素受體抑制劑，2009年10月，Medivation和安斯泰來簽訂商業(yè)協(xié)議，在美國對恩扎盧胺進(jìn)行聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化，安斯泰來負(fù)責(zé)全球范圍內(nèi)的生產(chǎn)和所有附加監(jiān)管審批文件的提交，以及產(chǎn)品在美國以外地區(qū)的商業(yè)化。

 

　　2012年8月，恩扎盧胺獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療晚期去勢抵抗前列腺癌。2016年8月，輝瑞以140億美元的價(jià)格收購Medivation，順利將這款重磅藥物收入囊中。在國際市場，自獲批上市以來，恩扎盧胺于2015年正式成為“10億美元分子”藥物，2020年全球銷售額已經(jīng)超過40億美元，2022年的全球銷售額更是達(dá)到48.97億美元，在全球化藥銷售額TOP100榜單中位列第8位。

 

　　2019年11月，安斯泰來和輝瑞聯(lián)合開發(fā)的恩扎盧胺在中國獲批上市。2020年12月，恩扎盧胺軟膠囊通過醫(yī)保談判降價(jià)78%進(jìn)入醫(yī)保乙類目錄，從321元/40mg降至69.6元/40mg。在2023年，恩扎盧胺軟膠囊已轉(zhuǎn)入醫(yī)保常規(guī)目錄。進(jìn)入醫(yī)保后，恩扎盧胺迅速放量。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，恩扎盧胺2021年在中國城市公立醫(yī)院、縣級公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心以及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院終端銷售額超1億元，2022年約2.7億元，同比增長84.88%。

 

　　近年中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端恩扎盧胺銷售情況（單位：億元）

 

　　當(dāng)前，恩扎盧胺在國內(nèi)已獲批的適應(yīng)癥為用于雄激素剝奪治療（ADT）失敗后無癥狀或有輕微癥狀且未接受化療的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）成年患者的治療，以及用于具有高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）成年患者的治療。面對恩扎盧胺這一重磅品種，安斯泰來仍在不斷釋放其市場潛力。2023年9月，安斯泰來宣布，CDE已受理恩扎盧胺軟膠囊的新適應(yīng)癥上市申請，用于治療轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），這也是恩扎盧胺在中國晚期前列腺癌治療領(lǐng)域獲得受理的第三項(xiàng)申請。

 

 

　　鑒于恩扎盧胺在前列腺癌市場展現(xiàn)出巨大的商業(yè)價(jià)值，故其在中國獲批前，國內(nèi)仿制藥企就已經(jīng)在積極挑戰(zhàn)，為仿制該藥掃清障礙。此前，恩扎盧胺被提出了三次無效宣告。2018年，在上海復(fù)星星泰醫(yī)藥及魏昭的無效宣告中，恩扎盧胺的核心化合物專利（CN101222922B）被宣告無效。此后，安斯泰來與Medivation進(jìn)行了行政訴訟。最終，北京知識產(chǎn)權(quán)法院在2022年審結(jié)了該案，宣布撤銷國家知識產(chǎn)權(quán)局的無效決定，維持了恩扎盧胺的專利權(quán)。

 

　　不過，恩扎盧胺在中國的化合物專利將于2026年到期，直面“專利懸崖”。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，僅在恩扎盧胺軟膠囊的布局上，除了已經(jīng)獲批的科倫藥業(yè)、齊魯制藥、江蘇豪森這三家國產(chǎn)藥企外，振東制藥、青峰藥業(yè)、宜昌人福藥業(yè)、沈陽紅旗制藥、印度瑞迪博士這五家藥企均提交了相關(guān)品種的上市申請，目前都處在審評審批中?？梢灶A(yù)見的是，恩扎盧胺這款重磅炸彈將在國內(nèi)市場迎來前所未有的競爭。