在如今暢銷藥排行榜上免疫治療腫瘤的藥物已占據(jù)相當大的市場份額。去年，新基Revlimid銷售額達81.87億美元，位列藥物銷售排名第三。百時美施貴寶的Opdivo和Yervoy也銷售過10億，分別為49.48億美元和12.44億美元。另一個腫瘤免疫藥物巨頭默沙東的Keytruda 2017年銷售額相比前年增長1倍多，達到了38.09億美元。

 

　　去年，腫瘤免疫藥物占據(jù)的總市場份額已超過200億美元，其中多個藥物成為銷售額超過10美元的“重磅炸彈”。去年一年，羅氏與基因泰克合作開發(fā)的Tecentriq銷售額達5.10億美元。面對這一新興市場，各大公司都希望通過合作的方式開發(fā)更多藥物或開發(fā)新適應癥。

 

　　最近，GEN盤點了在腫瘤免疫治療領域最新的十大合作開發(fā)項目。十個項目總價值約345.13億美元，相較于去年GEN榜單的總價值增長了34%。各大制藥巨頭一致看好市場，交易價格節(jié)節(jié)攀升。十個項目的前期付款總額達43.68億美元，較上一年增長59%。另一數(shù)據(jù)則更為明顯：今年上榜的十個項目交易額均超過20億美元，上一年只有六個項目達到這一數(shù)字。這份榜單暗示著腫瘤免疫藥物的開發(fā)模式從早期開發(fā)合作向臨床試驗合作轉(zhuǎn)型。

 

 

　　總價：21億美元，包括3700萬美元前期付款。

 

　　2017年1月5日施維雅宣布與Pieris共同開發(fā)Pieris的雙檢查點抑制劑PRS-332以及其他7個腫瘤免疫治療候選藥物。PRS-332是雙方合作的五個雙特異性抗體藥物的第一個項目。另外Pieris獨特的Anticalin蛋白技術(shù)也是吸引施維雅的一方面原因，他們希望在Anticalin蛋白基礎上開發(fā)更多的免疫腫瘤雙特異性抗體藥物。在此合作中施維雅擁有美國之外銷售權(quán)，美國本土銷售權(quán)仍歸Pieris所有。目前，PRS-332處于臨床申請階段，合作涉及的其他項目處于臨床前研究階段。

 

 

　　總價：21.7億美元，包括6.4億美元前期付款。

 

　　2015年7月28日，賽諾菲和再生元宣布共同開發(fā)PD-1抑制劑REGN2810 （cemiplimab）。雙方共同出資3.25億美元用于后續(xù)臨床試驗。據(jù)最新的報道，cemiplimab正處于FDA的BLA機動送審（rolling submission）階段。去年12月，再生元公布了針對晚期鱗狀細胞癌的II期臨床結(jié)果，總體緩解率（ORR）達46.2%，疾病控制率達到69.2%。此前，cemiplimab被FDA批準為針對CSCC的突破性療法。在其他適應癥方面，治療非小細胞肺癌和宮頸癌處于III臨床階段、治療基底細胞癌處于II期臨床階段。同時，再生元還計劃同其他公司合作開發(fā)聯(lián)合用藥方案。例如與ISA公司合作，開發(fā)cemiplimab與ISA-101聯(lián)合用藥治療HPV-16引起的癌癥；與Inovio的INO-5401或INO-9012聯(lián)用治療新診斷的多形性成膠質(zhì)細胞瘤；與SillaGen的Pexa-Vec聯(lián)用治療轉(zhuǎn)移性或晚期腎細胞癌。Cemiplimab有望成為繼Keytruda 和 Opdivo之后下一個PD-1重磅藥物。

 

 

　　總價：超過25.6億美元，包括1.5億美元前期付款。

 

　　諾華和Xencor合作開發(fā)Xencor的兩種T細胞參與的雙特異性抗體：用于治療急性髓細胞白血?。ˋML）的XmAb®14045和用于治療B細胞惡性腫瘤的XmAb®13676。Xencor保留美國本土銷售權(quán)而諾華負責開發(fā)國際市場。此外諾華獲得使用Xencor專有的雙特異性抗體技術(shù)開發(fā)和銷售由諾華選擇的4對靶標（每對2.5億美元里程碑付款）。Xencor還授權(quán)諾華使用其核心技術(shù)：XmAb Fc技術(shù)，用于開發(fā)10個新靶標藥物。每開發(fā)一個項目，諾華需要支付Xencor 7600萬美元里程碑付款。

 

　　目前，XmAb®14045和XmAb®13676均處在I期臨床階段，臨床結(jié)果將在今明兩年陸續(xù)披露。

 

 

　　總價：超過26億美元，包括前期付款2.25億美元，3600萬美元股權(quán)投資。

 

　　2016年7月19日，新基宣布同Jounce合作開發(fā)針對誘導T細胞共刺激分子（ICOS）的單克隆抗體JTX-2011。新基還可以從Jounce研發(fā)初期的候選藥物中選擇4個進行開發(fā)，還可以選擇PD-1候選藥物JTX-4014。JTX-2011去年進入II期臨床階段，用于單獨使用、同BMS的PD-1抑制劑Opdivo聯(lián)用治療多種實體瘤（包括胃癌和三陰性乳腺癌）。

 

　　臨床結(jié)果將在今年ASCO上報道。今年，Jounce還計劃開發(fā)JTX-2011同CTLA-4抑制劑的聯(lián)合用藥方案。此外，PD-1抑制劑JTX-4014也計劃在今年進行IND申請。

 

 

　　總價：28.5億美元，包括8.95億美元前期付款。

 

　　2014年11月17日，默克授權(quán)輝瑞共同開發(fā)PD-L1免疫檢查點抑制劑Bavencio。去年，Bavencio從FDA獲得了針對兩個適應癥的優(yōu)先審批資格，分別是晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（MUC）和轉(zhuǎn)移性默克爾細胞癌（MCC）。作為第一個用于治療罕見性皮膚癌（MCC）的藥物，Bavencio在歐洲、日本、瑞士和加拿大都獲得了批準。在2017年12月，F(xiàn)DA批準了Bavencio和輝瑞的Inlyta聯(lián)合用藥治療晚期腎細胞癌患者。但是在今年2月，Bavencio® 在針對中晚期復發(fā)性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的III期臨床試驗中未能達到一級終點。據(jù)輝瑞透露，截止至2017年底，總共支付默克1.4億美元里程碑付款。

 

 

　　總價：28.85億美元，包括8000萬美元前期付款。

 

　　Cellectis作為CAR-T藥物研發(fā)最前沿的公司與輝瑞和施維雅都有合作。這家法國公司在CAR-T藥物研發(fā)方面具有很強的實力和豐富的經(jīng)驗。根據(jù)協(xié)議，輝瑞擁有獨家開發(fā)和商業(yè)化Cellectis的15個靶標的權(quán)利。此外Cellectis可以選擇12個靶標，雙方將合作開展針對其中4個靶標的臨床前研究，Cellectis將獨立負責其余8個靶標的研究。Cellectis將負責其所選定的12個靶標的開發(fā)和商業(yè)化。輝瑞擁有共同合作開發(fā)的4個靶標的優(yōu)先選擇權(quán)。Cellectis還將有資格獲得輝瑞每個CAR-T產(chǎn)品高達1.85億美元的里程碑付款。

 

　　施維雅則出資3.38億美元擁有UCART19的專營權(quán)。施維雅隨后將其在美國的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利授予輝瑞，自己保留在世界其他國家和地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。這一藥物處在針對成人和兒童兩項復發(fā)性/難治性B-ALL的I期臨床階段。據(jù)報道，臨床實驗的初步結(jié)果沒有出現(xiàn)意料之外的毒副作用。

 

　　4、百時美施貴寶和CytomX Therapeutics

 

　　總價：28.88億美元，包括2億美元前期付款。

 

　　早在2014年5月，BMS就同CytomX簽署了一項總額達12億美元的Probody抗體全球性研究合作及授權(quán)協(xié)議，利用CytomX的Probody抗體平臺開發(fā)新的腫瘤免疫治療藥物。近期，兩公司繼續(xù)擴大合作，涉及8個新項目（其中6個為腫瘤藥物，2個為非腫瘤藥物）。其中每個項目，CytomX將有資格獲得4.48億美元的開發(fā)、監(jiān)管、銷售里程碑款項及產(chǎn)品在未來銷售的特許權(quán)使用費。兩個公司合作的第一個項目BMS-986249，處于單獨用藥和聯(lián)合用藥（同BMS公司的Opdivo®）治療實體瘤的I/II期臨床階段。

 

　　3、百時美施貴寶和Nektar Therapeutics

 

　　總價：36億美元，包括18億美元前期付款。

 

　　百時美施貴寶正積極的拓展其免疫療法的治療領域，同Nektar合作開發(fā)NKTR-214與Opdivo或Yervoy聯(lián)合用藥的治療方案。這一方案將廣泛的拓展適應癥：包括黑素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、膀胱癌和三陰性乳腺癌等。目前，從I/II期臨床結(jié)果來看，NKTR-214與Opdivo聯(lián)用和NKTR-214，Opdivo，Tecentriq（羅氏/基因泰克）三者聯(lián)用都得到了積極的結(jié)果。有分析認為，這可能使BMS更有信心收購Nektar。

 

 

　　總價：57.7億美元，包括3億美元前期付款。

 

　　另一大腫瘤免疫治療巨頭默沙東同樣希望拓展其明星藥物Keytruda的市場。今年3月，默沙東宣布與衛(wèi)材合作，將Lenvima® （lenvatinib mesylate）納入產(chǎn)品線。兩公司合作開發(fā)聯(lián)用組合，計劃開展多達11項新適應癥。目前，這一組合已經(jīng)獲得了FDA授予的針對腎細胞癌突破性治療方案認證。Lenvima在2017年的銷售額為2.204億美元，預計今年將提高三倍，峰值銷售額有望突破10億美元。

 

 

　　總價：71.39億美元。

 

　　2014年，默沙東宣布與Ablynx合作共同開發(fā)納米抗體藥物，包括12個臨床前或概念項目，默沙東負責臨床試驗，制造以及商業(yè)化。在這段時間的合作中，默沙東總共支付了4070萬美元前期付款和740萬美元的里程碑付款。今年1月，賽諾菲斥資39億美元收購了Ablynx公司的所有研發(fā)管線。旨在擴大賽諾菲在罕見血液病治療領域的優(yōu)勢。去年，Ablynx開展了一項針對雙特異性抗體的毒理學研究，已完成第二階段的體內(nèi)驗證。今年3月的投資報告中顯示，Ablynx將啟動兩項新的合作臨床試驗。