醫(yī)藥網(wǎng)5月22日訊　制藥領(lǐng)域幾乎每年都有數(shù)十個品牌藥失去專利保護，廉價仿制藥因而迎來市場機會。如今，生物類似藥的出現(xiàn)似乎帶來了一些不同以往的市場現(xiàn)象。過去，專利過期會給原研藥企帶來仿制藥競爭及市場沖擊。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，專利的損失并不一定會為仿制藥企敞開大門。

 

　　羅氏（Roche）的重磅藥Rituxan是今年面臨專利懸崖的藥物中銷售額最高的產(chǎn)品，這迫使羅氏從新藥中尋求增長機會。其次是安進（Amgen）的白細胞生成刺激因子藥物Neulasta，今年可能會面臨來自邁蘭（Mylan）的首只生物類似藥的競爭。事實上，Neulasta的專利早在2015年就已到期。

 

　　還有不少類似的例子，原研藥專利期滿后，仿制藥或生物類似藥未立刻上市。FiercePharma近期匯總了美國2018年將失去專利保護，或過去幾年已失去專利保護但尚未受到仿制藥或生物類似藥威脅的暢銷藥物。

 

　　其中，2017年銷售額排名前十的產(chǎn)品均為“重磅炸彈”，其在美國市場的銷售總額接近230億美元。

 

 

 

　　[生物類似藥預(yù)計上市時間（美國市場，下同）] 不確定

 

　　在歐洲市場遭到生物類似藥蠶食之后，羅氏最暢銷的生物藥Rituxan今年在美國市場或許也將迎來生物類似藥的競爭。

 

　　Rituxan于1997年在美國首次獲批。該藥目前可治療特定的患有濾泡性淋巴瘤、彌漫性大b細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞性白血病的患者。2017年，該藥在美國創(chuàng)造了44.1億美元的銷售額。包括輝瑞（Pfizer）、邁蘭（Mylan）和安進（Amgen）在內(nèi)的許多公司都在研發(fā)Rituxan的生物類似藥，山德士（Sandoz）和梯瓦（Teva）已將生物類似藥申請?zhí)峤唤oFDA。

 

　　與歐洲相比，復(fù)雜的專利保護和訴訟致使生物類似藥在美國市場發(fā)展較慢。2017年，歐洲市場生物類似藥已減少了Rituxan 11%的銷售額。據(jù)報道，賽爾群（Celltrion）的生物類似藥2017年在英國上市，現(xiàn)已占據(jù)該國80%的市場份額。

 

　　此前分析人士預(yù)計Rituxan的生物類似藥將于今年在美國上市，但近日山德士收到FDA的完整回復(fù)函，又為產(chǎn)品上市增加變數(shù)。

 

　　Rituxan并不是羅氏近期唯一面臨市場競爭的產(chǎn)品。曲妥珠單抗（Herceptin）可能在明年面臨生物類似藥競爭，貝伐單抗（Avastin）則將到2020年。

 

　　這3只藥物在2017年帶來的總銷售額超過210億美元，今后羅氏不得不依靠新藥來維持增長，例如Ocrevus和Hemlibra，其在2017年分別被批準用于治療多發(fā)性硬化癥和血友病。

 

 

 

　　在2015年專利到期后，安進的明星藥Neulasta今年將面臨第一只生物類似藥的競爭。今年1月在美國舊金山舉行的J.P摩根醫(yī)療投資大會上，邁蘭總裁Rajiv Malik透露，該公司將在今年中期推出Neulasta的生物類似藥。

 

　　Neulasta于2002年首次獲批，去年該藥在美國市場的銷售收入達到39.3億美元。

 

　　山德士也將推出Neulasta的生物類似藥，收到FDA的完整回復(fù)函后，其計劃在2019年重新提交申請。據(jù)瑞穗銀行（Mizuho）分析師介紹，Coherus、Pfenex和輝瑞也有相關(guān)生物類似藥研發(fā)項目正在開展。

 

　　Coherus在2017年第四季度財報中透露，今年下半年將在美國上市Neulasta生物類似藥。近期，安進對Coherus的專利訴訟失敗。藥物管理和分析公司Optum認為，該藥將在2018年第四季度或更晚些時候進入市場。

 

 

 

　　輝瑞的Lyrica已獲得了不俗的銷售成績，但其在美國的市場獨占權(quán)將要終結(jié)，除非能獲取兒童藥專營延期資格，該藥才有可能將獨家銷售延長至明年。

 

　　該藥在2004年首次獲批，去年是輝瑞銷售額最高的藥品，在美國市場創(chuàng)造了34.6億美元的銷售額。

 

　　Lyrica是近幾個月輝瑞實施提價政策的藥物之一。隨著專利期限臨近，輝瑞在面向消費者的廣告上也投入了大量資金，2017年這部分支出在制藥巨頭中居于第二高位，僅次于艾伯維的抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎重磅藥阿達木單抗（Humira）的相關(guān)廣告費用。2017年，Lyrica僅在電視渠道就投放了2.16億美元的廣告。

 

　　目前，邁蘭、梯瓦和山德士的仿制藥已獲得FDA的暫時性批準。

 

　　Lyrica CR于去年10月獲批，其將用于帶狀皰疹或糖尿病周圍神經(jīng)病變引起的疼痛，與Lyrica原版所治療的纖維肌疼痛有所區(qū)別。Lyrica CR每日只需服用一次，而Lyrica是每天兩到三次。

 

 

 

　　多年來，葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）一直在為其最暢銷的Advair的仿制藥競爭做足準備。

 

　　事實上，該藥早在2010年就已失去專利保護。但由于Diskus吸入器技術(shù)難以復(fù)制，此前仿制藥開發(fā)者多數(shù)遭遇失敗。2013年9月，F(xiàn)DA發(fā)布了該藥的仿制藥研發(fā)指南。盡管如此，3家仿制藥企——邁蘭、Hikma-Vectura和山德士的申請還是遭到FDA拒絕，目前還不清楚其何時能通過審批。

 

　　2017年5月，邁蘭的仿制藥申請第一個遭受拒絕，盡管該公司自信滿滿；Hikma與Vectura聯(lián)合研發(fā)的仿制產(chǎn)品同樣被拒，這兩家公司隨后向FDA提出疑議。此后該項目繼續(xù)回歸臨床試驗，并提出額外臨床終點研究的申請，預(yù)計最快獲批也要到2020年；今年2月，F(xiàn)DA同樣駁回了山德士的申請，發(fā)出了完整回復(fù)函，該產(chǎn)品年內(nèi)是否有機會上市還難以確定。

 

　　盡管Advair的美國銷售額已因支付方降價壓力和折扣而趨于下降，但GSK也有可能繼續(xù)享受沒有仿制藥競爭的市場。而該公司也已做好最壞的打算，即今年可能失去舒利迭在美國市場一半的銷售額，英國市場銷售額將下降至7.5億英鎊（合10.6億美元），全球銷售額預(yù)計將減少25%。

 

 

 

　　2003年，羅氏和諾華（Novartis）聯(lián)合研發(fā)的Xolair首次獲批。該藥為羅氏帶來了非常可觀的收入來源，銷量很快達到重磅炸彈藥級別，諾華方面也有相近的銷售收入。

 

　　該藥關(guān)鍵專利在2018年到期，但何時將遭遇生物類似藥競爭尚不明確。根據(jù)Generics and Biosimilars Initiative雜志提供的信息，Glenmark和Sorrento正在研發(fā)相關(guān)生物類似藥，但都尚未向FDA提出上市申請。

 

　　Glenmark公司去年獲得FDA的批準開始進行人體試驗。Sorrento的臨床試驗合作伙伴MabTech于2016年在中國完成了臨床Ⅱ、Ⅲ期研究，但其尚未對外透露在美上市的相關(guān)計劃。

 

　　諾華在去年年報中指出，Xolair的復(fù)合專利將于2018年到期，而其他的注射配方專利將分別于2021、2024年到期。同時，諾華正在對該藥進行用于治療鼻息肉的Ⅲ期臨床試驗，該適應(yīng)癥可能在2020年向FDA提交補充申請。

 

 

 

　　重組人紅細胞生成素的生物類似藥在歐洲已上市十多年，而美國市場進度嚴重滯后。該藥的商品名為Epogen（由安進推出）或Procrit（由強生推出），用于治療由慢性腎病或腫瘤治療引起的貧血癥。去年，該藥在美國的銷售額達到17.7億美元。

 

　　強生表示早已做好2018年美國市場將正面受到生物類似藥競爭的準備。據(jù)安進透露，Epogen已在2013年和2015年失去一些專利保護。

 

　　FDA于2017年6月向輝瑞的生物類似藥Retacrit的申請發(fā)出一份完整回復(fù)函，提到制造工廠未達標的情況，但并未要求新的數(shù)據(jù)支持。事實上，2015年FDA曾拒絕該藥的申請，要求提供更多臨床數(shù)據(jù)，該藥的上市也因此延遲了幾年。輝瑞的優(yōu)勢在于，F(xiàn)DA認為該藥與安進的原研藥Epogen幾乎相同，且有專家委員會建議批準。輝瑞在2017年11月重新向FDA提交申請，并于近日通過了審批。輝瑞表示，Retacrit上市時間受多種因素影響，但公司在為年內(nèi)上市計劃作準備。

 

　　此外，山德士也已完成了Ⅲ期試驗，并在歐洲推出了Epogen的生物類似藥。據(jù)透露，山德士正在調(diào)整升級對該藥在美國的申請策略。

 

 

 

　　去年，艾爾建（Allergan）為保護Restasis免受專利挑戰(zhàn)，而將專利轉(zhuǎn)讓給美國一個原住民部落“圣瑞吉斯莫霍克部落”，該部落又將專利獨家回授予艾爾建，這一舉動引來媒體的廣泛關(guān)注。但在10月，由于美國德州東區(qū)聯(lián)邦法院判決其對梯瓦等一眾仿制藥企專利侵權(quán)的起訴無效，該公司還是將正面遭遇仿制藥的競爭。

 

　　艾爾建曾對此策略進行了辯護，其對美國整個知識產(chǎn)權(quán)保護體系提出質(zhì)疑，認為美國專利與商標局（PTO）的專利審判和上訴委員會除了解決聯(lián)邦法院常見的專利糾紛之外，對專利保護有限。該公司呼吁美國國會介入改革。

 

　　對于艾爾建來說，法院的決定會令其很受傷。Restasis是該公司最暢銷的產(chǎn)品之一， 2017年該藥的美國銷售額為14.1億美元。在該公司2017年第四季度電話會議上，艾爾建前首席財務(wù)官Maria Teresa Hilado預(yù)測仿制藥可能在2018年4-7月上市。

 

　　伯恩斯坦（Bernstein）分析師Ronny Gal及其團隊同樣預(yù)測該藥今年將遭遇仿仿制藥競爭，面臨50%的收入損失。當前，F(xiàn)DA一直在加速仿制藥審批程序。

 

 

 

　　去年，Cialis就出現(xiàn)在FiercePharma的暢銷藥專利懸崖名單中。但在7月，禮來（Eli Lilly）與多家仿制藥生產(chǎn)商達成和解協(xié)議，成功地延長了幾個月的市場獨占期。

 

　　該藥的主要專利已于去年11月到期，禮來目前還能使用2020年到期的單位劑量專利來抵御仿制藥競爭。不過，仿制藥企仍有權(quán)利在今年9月開始銷售他們的產(chǎn)品。

 

　　禮來總法律顧問Michael Harrington透露，2020年之前，禮來的專利是“有效卻被侵犯的”，禮來與一眾仿制藥企達成的交易包括一項“權(quán)利金許可協(xié)議”，可為該公司帶來更多的確定性。

 

　　在2003年首次獲得批準后，Cialis在市場上有了很大的發(fā)展。過去幾年，禮來通過大量廣告宣傳建立了自己的品牌形象。

 

　　輝瑞的抗ED產(chǎn)品西地那非（Viagra）已遭受激烈的仿制藥競爭，在該藥迎來仿制藥競爭的第四個季度，Cialis的銷售額也下滑了12%，至5.97億美元。

 

　　分析師此前預(yù)測，Cialis也將在未來幾年面臨急劇下滑，到2022年，其銷售額將減少至5500萬美元。梯瓦、太陽制藥和Aurobindo的仿制藥已獲得FDA的暫時性批準。

 

 

 

　　安進的Sensipar同樣是很難被仿制的一只原研藥，該藥的主要專利于今年3月8日到期，但其還擁有一個2026年到期的配方專利，安進正在基于該專利為Sensipar的仿制藥競爭作充分防御準備。

 

　　安進還為贏取該藥的兒童藥市場獨占權(quán)與FDA展開了法律方面的交鋒。此前，F(xiàn)DA拒絕了安進對6個月額外的市場獨占權(quán)的申請。該公司隨后發(fā)起訴訟稱，F(xiàn)DA對Sensipar的兒童藥排他性的界定標準不同于其對強生產(chǎn)品的做法。今年2月，安進敗訴，該案件引起了廣泛關(guān)注。

 

　　幾周后，F(xiàn)DA批準了Cipla和Aurobindo公司的仿制藥，這兩只仿制藥何時上市仍不得而知。

 

　　分析師Ronny Gal稱，安進目前已解決了與多家仿制藥企的專利糾紛。2018年下半年之前與安進達成和解的公司將在2018下半年到2019年年底間上市相關(guān)仿制藥產(chǎn)品。

 

　　安進的2018年銷售預(yù)期存在十億美元的浮動空間，該公司高管將其歸因于Sensipar銷量預(yù)期的較高不確定性。分析師認為，今年Sensipar的收入會有所下降，全球銷售額預(yù)計將降至13億美元，低于2017年的17億美元。

 

 

 

　　強生認為其抗前列腺癌重磅藥Zytiga今年不會迎來仿制藥競爭，而瑞士信貸（Credit Suisse）分析師Vamil Divan則預(yù)測該藥將在今年遭遇仿制藥競爭。

 

　　今年1月，強生在美國專利審判和上訴委員會（PTAB）處遇挫。當時，Argentum制藥公司對Zytiga的2027年專利期限申請?zhí)岢錾显V，最終強生在多方審查中敗下陣來。因此，Zytiga專利期限僅到2018年。強生表示，其將要求PTAB進行重審，或?qū)TAB打擊其專利權(quán)的行為提起上訴。

 

　　據(jù)瑞士信貸預(yù)計，今年Zytiga的銷售額將穩(wěn)定在24億美元。此后到2026年之間，其將迎來很長一段銷量下滑期，年銷售額可能降至4600萬美元。