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《臨床試驗用藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》征求意見摘要：
醫(yī)藥網(wǎng)7月16日訊 7月13日，《臨床試驗用藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）》（以下簡稱《征求意見稿》）掛網(wǎng)征求意見，旨在落實中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，鼓勵研究和創(chuàng)制新藥，規(guī)范臨床試驗用藥物的生產(chǎn)。
藥品從研發(fā)到上市全程，臨床試驗是證明產(chǎn)品安全、有效的最重要環(huán)節(jié)，生產(chǎn)端的質(zhì)量控制從這個時期已經(jīng)開始。伴隨中國制藥工業(yè)融入ICH，藥物臨床試驗數(shù)據(jù)國際互認(rèn)政策落地，全球同步開發(fā)不僅意味著加速進(jìn)口藥品進(jìn)入中國市場滿足臨床急需，更意味著中國本土藥企將面對更加激烈的國際化競爭。
全新的產(chǎn)業(yè)升級環(huán)境，迫使臨床和注冊申報圍繞CMC （chemical， manufacturing and control，化學(xué)、制造和質(zhì)量控制）標(biāo)準(zhǔn)的理念必須趨同，臨床試驗全程聚焦的種種風(fēng)險不僅涉及GCP，也要考慮CMC。
《征求意見稿》分為總則、質(zhì)量管理、人員、廠房與設(shè)備、原輔料及包裝材料、文件、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制、批放行、發(fā)運、投訴與召回、退回與銷毀、附則等十三個章節(jié)，并附錄《臨床試驗用原料藥》要求。新政策面向業(yè)內(nèi)廣泛征求意見，無疑將進(jìn)一步加速中國醫(yī)藥監(jiān)管體系國際接軌步伐，為國際同步申報創(chuàng)造更加便利的制度條件。
生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管國際化
參照美國FDA對生產(chǎn)和質(zhì)量的注冊監(jiān)管要求，按照21 CFR 312.23（a）（7）定義，IND過程中的CMC（生產(chǎn)和質(zhì)量）信息十分明確，IND階段的CMC信息應(yīng)當(dāng)包括基本的原料藥、制劑、安慰劑、標(biāo)簽、環(huán)境評價等內(nèi)容。
《征求意見稿》開篇便提出：本規(guī)范適用于臨床試驗用藥物包括試驗藥物、安慰劑生產(chǎn)、質(zhì)量管理全過程，以及已上市對照藥品更改包裝、標(biāo)簽等；免疫細(xì)胞個體化治療等新興治療產(chǎn)品、已獲準(zhǔn)上市批準(zhǔn)后因新增適應(yīng)癥等需要重新開展臨床試驗的不適用本規(guī)范。體現(xiàn)出的監(jiān)管思路幾乎同美國FDA如出一轍。
某醫(yī)藥企業(yè)法規(guī)事務(wù)負(fù)責(zé)人對記者表示，臨床試驗用藥本身的質(zhì)量毋庸置疑是監(jiān)管部門關(guān)注的重點，同時，安慰劑質(zhì)量同樣需要企業(yè)高度重視。“從美國FDA監(jiān)管經(jīng)驗來看，安慰劑在Ⅰ期臨床往往用不到，但一旦推進(jìn)到Ⅱ期、Ⅲ期，安慰劑質(zhì)量同樣是監(jiān)管部門審查的重要環(huán)節(jié)。”
此次《征求意見稿》，針對安慰劑的質(zhì)量同樣給出明確要求：如采用安慰劑作對照，應(yīng)當(dāng)確定安慰劑的處方、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗合格方可放行用于臨床試驗；安慰劑生產(chǎn)所用物料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)給藥途徑的質(zhì)量要求，不得添加對試驗藥物安全性及有效性產(chǎn)生干擾的物質(zhì)。
從藥物研發(fā)流程可以看出，兩個主要申報環(huán)節(jié)就是申報IND和申報NDA/ANDA，企業(yè)藥學(xué)研究需要做哪些準(zhǔn)備必須深入思考。不難預(yù)期，隨著臨床試驗推進(jìn)，必要的變更不可避免，這不僅需要企業(yè)和監(jiān)管部門保持密切溝通，更要求企業(yè)需要依據(jù)不同的臨床試驗階段來整合評估。
事實上，從Ⅰ臨床進(jìn)入Ⅱ期臨床，或從Ⅱ期臨床進(jìn)入Ⅲ期臨床，企業(yè)可能針對一些具體的實際需要變更質(zhì)量生產(chǎn)管理，按照國際慣例，這需要向監(jiān)管部門提交相關(guān)變更的合理性?！墩髑笠庖姼濉芬渤浞挚紤]到這一點，其提出：涉及臨床試驗用藥物生產(chǎn)場地/車間、處方工藝、生產(chǎn)規(guī)模、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵原材料等的所有變更，應(yīng)充分評估變更對臨床試驗用藥物帶來的安全性風(fēng)險，所有變更研究均須保留完整記錄，確?？勺匪菪?。
更加不可忽視的一環(huán)就是原料藥。影響藥品質(zhì)量的因素很多，原料藥純度和制劑性能是兩個最關(guān)鍵的因素，原料藥純度關(guān)乎安全性，制劑性能關(guān)乎有效性，直接影響臨床試驗結(jié)果。因此，工藝設(shè)計和開發(fā)如何能夠確保生產(chǎn)過程保證原料藥純度和制劑性能就是關(guān)鍵。
針對不同的品種，藥物在不同的臨床試驗階段，工藝設(shè)計和開發(fā)，必須確保生產(chǎn)過程原料藥純度和制劑性能。業(yè)內(nèi)專家分析認(rèn)為，早期臨床試驗重點聚焦安全性，IND國際申報很多因素都可能影響監(jiān)管部門對藥物安全性的決策，比如由未知或不純成分制成的產(chǎn)品，具有已知或可能毒性風(fēng)險結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品，整個試驗計劃中不能保持化學(xué)穩(wěn)定的產(chǎn)品，具有提示潛在健康危害雜質(zhì)譜的產(chǎn)品等。
按照不同的臨床試驗階段，《征求意見稿》對臨床試驗用原料藥質(zhì)量明確規(guī)定：生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的通用原則及原料藥附錄的要求，建立質(zhì)量管理體系保證原料藥的質(zhì)量；臨床試驗用原料藥的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)與使用該原料藥的臨床試驗藥物的研發(fā)階段相適應(yīng)，其生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制可隨著對工藝的深入理解及臨床試驗的進(jìn)展而作必要的調(diào)整。
■編輯 陳雪薇
臨床試驗用藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范
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第一章 總則
第一條 為規(guī)范臨床試驗用藥物的生產(chǎn)質(zhì)量管理，依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國藥品管理法實施條例》《藥品注冊管理辦法》，制定本規(guī)范。
第二條 本規(guī)范適用于臨床試驗用藥物包括試驗藥物、安慰劑生產(chǎn)、質(zhì)量管理全過程，以及已上市對照藥品更改包裝、標(biāo)簽等。免疫細(xì)胞個體化治療等新興治療產(chǎn)品、已獲準(zhǔn)上市批準(zhǔn)后因新增適應(yīng)癥等需要重新開展臨床試驗的不適用本規(guī)范。
第三條 臨床試驗用藥物應(yīng)當(dāng)遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的通用原則，并根據(jù)臨床試驗期間藥物的研究特點，以最大限度降低生產(chǎn)環(huán)節(jié)引入的風(fēng)險，確保臨床試驗用藥物質(zhì)量，保障受試者的安全。
第二章 質(zhì)量管理
第四條 臨床試驗用藥物生產(chǎn)單位應(yīng)當(dāng)參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和相關(guān)法律法規(guī)，建立有效的質(zhì)量管理體系，該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響臨床試驗用藥物質(zhì)量的所有因素，并建立完整的文件系統(tǒng)，確保質(zhì)量管理體系的有效運行。
第五條 麻醉藥品和精神藥品臨床試驗用藥物的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)建立有效的安全管理體系，以防止麻醉藥品、精神藥品及其生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的具有身體依賴性或精神依賴性的中間產(chǎn)品或副產(chǎn)物、衍生物等丟失或流入非法渠道。
第六條 申請人應(yīng)當(dāng)對臨床試驗用藥物的質(zhì)量負(fù)責(zé)，當(dāng)申請人與臨床試驗用藥物生產(chǎn)單位不同時，申請人應(yīng)當(dāng)對生產(chǎn)單位的質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計，并簽訂質(zhì)量協(xié)議，明確規(guī)定各方責(zé)任，確保臨床試驗用藥物質(zhì)量符合預(yù)定的用途。
第七條 涉及臨床試驗用藥物生產(chǎn)場地/車間、處方工藝、生產(chǎn)規(guī)模、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵原材料等的所有變更，應(yīng)充分評估變更對臨床試驗用藥物帶來的安全性風(fēng)險，所有變更研究均須保留完整記錄，確?？勺匪菪浴?/div>
第三章 人員
第八條 所有參與臨床試驗用藥物生產(chǎn)和質(zhì)量管理的相關(guān)人員都應(yīng)具有相應(yīng)的資質(zhì)并經(jīng)培訓(xùn)合格，具備執(zhí)行相應(yīng)任務(wù)的能力。負(fù)責(zé)生產(chǎn)和質(zhì)量管理的負(fù)責(zé)人員不得互相兼任。
第九條 臨床試驗用藥物生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)配備放行責(zé)任人。放行責(zé)任人承擔(dān)臨床試驗用藥物放行的職責(zé)，確保每批臨床試驗用藥物的生產(chǎn)符合相關(guān)法規(guī)、預(yù)定用途和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并出具放行審核記錄。
第十條 放行責(zé)任人應(yīng)當(dāng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷，具有至少五年從事藥物研發(fā)和生產(chǎn)質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，并經(jīng)過與產(chǎn)品放行有關(guān)的培訓(xùn)。
對于生物制品、血液制品、疫苗和放射性藥品等特殊類別的臨床藥物的生產(chǎn)放行，其放行責(zé)任人應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識以及必要的培訓(xùn)，并具有至少五年從事相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域的實踐經(jīng)驗。
臨床試驗用藥物委托生產(chǎn)時，委托方和受托方應(yīng)當(dāng)有書面協(xié)議，規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方責(zé)任，明確最終放行責(zé)任人。
第四章 廠房與設(shè)備
第十一條 生產(chǎn)臨床試驗用藥物的廠房和設(shè)施應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。
第十二條 臨床試驗用藥物的生產(chǎn)盡可能使用專用或獨立的生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；若必須與上市產(chǎn)品共線生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)對臨床試驗用藥物的毒性、藥理活性與潛在致敏性有較為全面掌握，對共線產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險評估，包括對生產(chǎn)線原生產(chǎn)品種適用人群、受試者的風(fēng)險以及共線產(chǎn)品藥理毒理等各因素可接受標(biāo)準(zhǔn)的評價，通過階段性生產(chǎn)方式，最大限度地降低生產(chǎn)過程中污染與交叉污染等風(fēng)險。
第五章 原輔料及包裝材料
第十三條 有生產(chǎn)能力的申請人或者受托生產(chǎn)單位應(yīng)當(dāng)制定臨床試驗用藥物生產(chǎn)所用原輔料及包裝材料購入、貯存、發(fā)放、使用的管理規(guī)程。
第十四條 臨床試驗用藥物生產(chǎn)所用原輔料及包裝材料應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相應(yīng)的檢驗或檢查，合格后方可放行使用。
第十五條 原輔料及包裝材料的使用應(yīng)當(dāng)充分考慮安全性的因素，建立相關(guān)的供應(yīng)商規(guī)程，供應(yīng)商檔案完整。
第六章 文件
第十六條 有生產(chǎn)能力的申請人或者受托生產(chǎn)單位應(yīng)當(dāng)制定臨床試驗用藥物生產(chǎn)用原輔料、包裝材料、中間體、半成品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗操作規(guī)程，并應(yīng)盡可能全面體現(xiàn)已掌握的產(chǎn)品知識。
在產(chǎn)品開發(fā)的不同階段應(yīng)對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗操作規(guī)程進(jìn)行評估，必要時進(jìn)行更新。更新的文件應(yīng)當(dāng)綜合考慮產(chǎn)品最新的數(shù)據(jù)、所采用的技術(shù)及藥典的要求，并可追溯以前的文件資料。
第十七條 生產(chǎn)訂單應(yīng)當(dāng)由申請人或以申請人名義對一定數(shù)量臨床試驗用藥物的加工、包裝和（或）運輸以書面形式進(jìn)行下達(dá)。生產(chǎn)訂單應(yīng)當(dāng)經(jīng)正式批準(zhǔn)，并注明產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，必要時還應(yīng)當(dāng)注明相應(yīng)的臨床試驗方案。
第十八條 產(chǎn)品檔案應(yīng)隨產(chǎn)品開發(fā)進(jìn)展持續(xù)更新，并保證對以前版本的可追溯性。
（一）產(chǎn)品檔案應(yīng)包括但不限于以下文件：
1.藥物研究情況的概述，包括藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化特性、生物學(xué)特性、藥理毒理特性、臨床適應(yīng)癥及用藥人群特征等；
2.原輔料、包裝材料、中間體、半成品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及分析方法；
3.處方和生產(chǎn)工藝；
4.中間過程控制方法；
5.標(biāo)簽復(fù)印件；
6.相關(guān)的臨床試驗方案與隨機(jī)編碼（適用時）；
7.與合同委托方相關(guān)的技術(shù)與質(zhì)量協(xié)議（適用時）；
8.穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；
9.貯存與運輸條件；
10.臨床試驗用藥物批生產(chǎn)記錄、檢驗報告；
11.臨床試驗用中藥還需包括所用藥材基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、炮制加工辦法、檢驗報告等。
（二）產(chǎn)品檔案應(yīng)作為放行責(zé)任人評估具體批次適用性及批次放行的依據(jù)。
（三）如臨床試驗用藥物需在不同生產(chǎn)場地進(jìn)行不同制備步驟的操作，可按照制備步驟在各自生產(chǎn)場地保存單獨的產(chǎn)品檔案。應(yīng)當(dāng)有書面協(xié)議約定不同生產(chǎn)場地放行責(zé)任人的職責(zé)。
第十九條 臨床試驗用藥物生產(chǎn)的全過程應(yīng)當(dāng)有清晰、完整的處方和工藝規(guī)程，不同的處方應(yīng)當(dāng)有識別編號，并保證與相應(yīng)工藝規(guī)程的可追溯性。
第二十條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品檔案中的信息制定生產(chǎn)、包裝、質(zhì)量控制、貯存與運輸?shù)牟僮饕?guī)程。
第二十一條 臨床試驗用藥物生產(chǎn)、檢驗和包裝的批記錄應(yīng)當(dāng)足夠詳細(xì)，以利于準(zhǔn)確確定操作順序。批記錄應(yīng)當(dāng)設(shè)計適當(dāng)?shù)膫渥?，?dāng)操作程序發(fā)生變更時，能夠記錄變更的合理性和理由。
第二十二條 應(yīng)當(dāng)有規(guī)程明確隨機(jī)編碼的保密、分發(fā)、處理和保存的要求。
第二十三條 臨床試驗用藥物生產(chǎn)和質(zhì)量控制所涉及的文件及記錄應(yīng)當(dāng)永久保存。
第七章 生產(chǎn)管理
第一節(jié) 生產(chǎn)
第二十四條 臨床試驗用藥物生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)最大限度地降低生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，避免不良的生產(chǎn)行為引入的安全和質(zhì)量問題。
第二十五條 新藥工藝開發(fā)期間，應(yīng)當(dāng)根據(jù)研發(fā)階段逐步確認(rèn)關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)，并對生產(chǎn)進(jìn)行過程控制。隨著對藥物質(zhì)量屬性認(rèn)識的深入及生產(chǎn)過程數(shù)據(jù)的積累，建立受控的工藝參數(shù)及其可接受的范圍。
第二十六條 臨床試驗用藥物的關(guān)鍵生產(chǎn)工藝應(yīng)有符合相關(guān)技術(shù)要求的驗證。新藥研究階段臨床試驗用藥物生產(chǎn)工藝尚不能完全確定，應(yīng)通過更多的過程監(jiān)控和測試來彌補驗證的不足。
對于無菌產(chǎn)品，滅菌或無菌生產(chǎn)工藝驗證應(yīng)當(dāng)與上市藥品的驗證要求一致。對于生物體來源的藥物，應(yīng)當(dāng)對病毒滅活/去除及其他生物雜質(zhì)進(jìn)行確證，來保證其安全性。
第二十七條 臨床試驗用藥物生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)能確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。
第二節(jié) 對照藥品
第二十八條 如采用上市藥品進(jìn)行對照試驗，應(yīng)當(dāng)采取措施確保對照藥品的質(zhì)量和包裝完好性。因設(shè)盲需要改變對照藥品包裝時，應(yīng)當(dāng)充分評估并有數(shù)據(jù)（如穩(wěn)定性、溶出度等）證明改變未對原產(chǎn)品的質(zhì)量特性產(chǎn)生顯著影響。
第二十九條 因設(shè)盲需要，使用不同的包裝材料重新包裝對照藥品時，使用期限不能長于原包裝的效期。新包裝材料的性能原則上不低于原包裝材料。
盲法試驗中試驗藥物和對照藥品使用期限不一致的時候，應(yīng)當(dāng)以較近的使用期限為準(zhǔn)。
第三十條 如采用安慰劑作對照，應(yīng)當(dāng)確定安慰劑的處方、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗合格方可放行用于臨床試驗。安慰劑生產(chǎn)所用物料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)給藥途徑的質(zhì)量要求，不得添加對試驗藥物安全性及有效性產(chǎn)生干擾的物質(zhì)。
第三節(jié) 包裝、貼簽
第三十一條 臨床試驗用藥物通常以獨立包裝的方式提供給臨床試驗中的每個受試者。應(yīng)當(dāng)在包裝操作開始前確定包裝單位數(shù)量，包括質(zhì)量檢驗與留樣所必需的數(shù)量。為保證產(chǎn)品在每一階段的數(shù)量正確無誤，應(yīng)當(dāng)做好物料平衡計算。
第三十二條 臨床試驗用藥物的包裝應(yīng)當(dāng)能預(yù)防其在運輸和貯存過程中發(fā)生變質(zhì)、污染和損壞，任何的開啟或更改外包裝的行為都應(yīng)當(dāng)能被識別。
第三十三條 如果不是一種必需的生產(chǎn)組織方式，試驗藥物和對照藥品不得同時包裝。若因臨床試驗需要，需在同一包裝線上同時包裝試驗藥物和對照藥品時，應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)的操作規(guī)程、特殊設(shè)備，并對相關(guān)操作人員進(jìn)行培訓(xùn)，避免發(fā)生混淆和差錯。
第三十四條 具有相同外包裝的設(shè)盲產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)采取相應(yīng)的措施防止貼錯標(biāo)簽，例如，標(biāo)簽數(shù)量平衡、清場、由經(jīng)過培訓(xùn)的人員進(jìn)行中間過程控制檢查等。
設(shè)有對照組的盲法臨床試驗，應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注防止試驗組藥物和對照組藥品或安慰劑出現(xiàn)系統(tǒng)性標(biāo)簽貼錯。
第三十五條 臨床試驗用藥物的標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)以開展臨床試驗所在國家和地區(qū)的官方語言印刷。一般來說，標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)包含下列內(nèi)容：
（一）臨床試驗用藥物的名稱、規(guī)格等（盲法試驗注意標(biāo)簽信息不能引起破盲）；
?。ǘ┥a(chǎn)批號或者藥物隨機(jī)編碼（盲法試驗可只印刷藥物隨機(jī)編碼）；
?。ㄈ┭芯糠桨妇幪柣蚱渌c其所適用臨床試驗唯一對應(yīng)的代碼；
（四）使用期限，以XXXX（年）/XX（月）/XX（日）表示；
?。ㄎ澹?ldquo;僅用于臨床試驗”字樣或類似說明；
?。┯梅ㄕf明（可附使用說明書或其他提供給受試者的書面說明，內(nèi)容應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗方案要求）；
?。ㄆ撸┵A存條件；
（八）如該藥物允許受試者帶回家使用，須標(biāo)有“遠(yuǎn)離兒童接觸”字樣。
第三十六條 一般內(nèi)外包裝盒上都應(yīng)當(dāng)包含本規(guī)范第三十五條中全部標(biāo)簽內(nèi)容。如內(nèi)包裝尺寸過小無法全部標(biāo)明上述內(nèi)容，應(yīng)當(dāng)至少標(biāo)注本規(guī)范第三十五條中標(biāo)簽內(nèi)容的（一）—（五）項。
第三十七條 如需變更使用期限，臨床試驗用藥物應(yīng)當(dāng)粘貼附加標(biāo)簽。附加標(biāo)簽上應(yīng)當(dāng)標(biāo)注新的使用期限，并重復(fù)標(biāo)注原批號。粘貼附加標(biāo)簽時不能覆蓋原批號或者藥物隨機(jī)編碼。
粘貼附加標(biāo)簽操作須由經(jīng)申請人培訓(xùn)并批準(zhǔn)的人員完成，操作現(xiàn)場需有人員復(fù)核確認(rèn)。粘貼附加標(biāo)簽操作應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的操作規(guī)程要求。
粘貼附加標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)在臨床試驗文件與批記錄中正確記錄并確?？勺匪荨?/div>
第三十八條 應(yīng)根據(jù)試驗方案要求的盲法設(shè)計，對試驗藥物、外包裝的外觀相似性和其他特征的相似性進(jìn)行檢查。
第八章 質(zhì)量控制
第三十九條 質(zhì)量控制應(yīng)當(dāng)按照產(chǎn)品檔案來實施。每個批次的臨床試驗用藥物均須檢驗，以保證符合既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
第四十條 每批臨床試驗用藥物均應(yīng)當(dāng)留樣：
（一）留樣應(yīng)當(dāng)包括試驗藥物、對照藥品、安慰劑的最小包裝，留樣數(shù)量一般至少能夠確保按照相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成三次全檢，以備必要時重新進(jìn)行質(zhì)量評估。如對照藥品更改包裝的，應(yīng)對原最小包裝以及更改包裝后的最小包裝分別留樣。
?。ǘ┝魳舆€應(yīng)當(dāng)包括已設(shè)盲的產(chǎn)品，至少保存一個完整包裝，以備必要時核對產(chǎn)品的身份。
?。ㄈ┝魳訒r間為相關(guān)的臨床試驗完成或終止后五年，或者相關(guān)的藥品注冊申請批準(zhǔn)或終止后兩年，取較長時間。
第四十一條 應(yīng)當(dāng)制定臨床試驗用藥物的穩(wěn)定性考察方案，用于穩(wěn)定性考察的樣品包裝應(yīng)與臨床試驗用樣品一致，樣品經(jīng)穩(wěn)定性考察后確定合適的貯存條件。穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)能支持臨床試驗用藥時間。
第九章 批放行
第四十二條 臨床試驗用藥物的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：
（一）在批準(zhǔn)放行前，放行責(zé)任人應(yīng)當(dāng)對每批臨床試驗用藥物進(jìn)行質(zhì)量評價，保證其符合有關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求，并確認(rèn)以下各項內(nèi)容：
1.批記錄，包括確認(rèn)是否符合產(chǎn)品檔案、生產(chǎn)訂單、生產(chǎn)處方和工藝及隨機(jī)編碼的記錄，中間過程檢驗報告。這些記錄應(yīng)當(dāng)包含所有偏差或計劃內(nèi)變更、后續(xù)完成的檢查與檢驗，以及根據(jù)質(zhì)量體系要求由經(jīng)批準(zhǔn)的人員完成的操作與簽名。
2.生產(chǎn)條件。
3.設(shè)施、工藝與方法的驗證狀態(tài)。
4.成品檢驗。
5.對照藥品或安慰劑的有關(guān)分析或檢驗結(jié)果。
6.穩(wěn)定性考察報告。
7.貯存與運輸條件的檢查與確認(rèn)。
8.生產(chǎn)單位質(zhì)量體系的審計報告。
9.對照藥品合法來源證明。
10.疫苗類制品、血液制品、國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品，還應(yīng)當(dāng)按要求獲得監(jiān)管部門指定的藥品檢驗所質(zhì)量檢測報告。
11.其他與該批臨床試驗用藥物質(zhì)量相關(guān)的因素。
（二）臨床試驗用藥物的質(zhì)量評價應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不批準(zhǔn)放行或其他決定，均應(yīng)當(dāng)由放行責(zé)任人簽名。
（三）對批準(zhǔn)放行的臨床試驗用藥物應(yīng)當(dāng)出具放行報告，內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括符合本規(guī)范要求的聲明。
第十章 發(fā)運
第四十三條 申請人在臨床試驗用藥物發(fā)運之前至少應(yīng)當(dāng)確認(rèn)以下內(nèi)容，并保存相關(guān)記錄：
（一）放行報告。
（二）已符合啟動臨床試驗所必需的相關(guān)要求，如倫理委員會及藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn)或同意。
第四十四條 臨床試驗用藥物的發(fā)運應(yīng)當(dāng)根據(jù)發(fā)運指令及具體要求進(jìn)行。
第四十五條 申請人應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床試驗用藥物的包裝、質(zhì)量特性和貯存要求，選擇適宜的運送方式，采取相應(yīng)措施防止出現(xiàn)變質(zhì)、破損、污染等問題。
第四十六條 臨床試驗用藥物的運送應(yīng)當(dāng)至少附有放行報告、運送清單和供研究機(jī)構(gòu)人員用的確認(rèn)接收單。盲法試驗的項目還應(yīng)當(dāng)提供緊急狀態(tài)下的揭盲方法。
第四十七條 臨床試驗用藥物的運送應(yīng)當(dāng)保留完整的書面記錄，至少應(yīng)當(dāng)包括試驗藥物名稱或代碼（注意雙盲試驗不應(yīng)該破壞盲態(tài)要求）、劑型、規(guī)格、批號或藥物編碼、數(shù)量、生產(chǎn)日期、使用期限、生產(chǎn)廠家、貯存要求、以及接收單位和地址、聯(lián)系方式、發(fā)運日期、運輸方式、過程中的溫度監(jiān)控措施等，如委托運輸，還應(yīng)當(dāng)包括承運單位的信息。
第四十八條 應(yīng)當(dāng)盡量避免臨床試驗用藥物從一個試驗場地轉(zhuǎn)移至另一場地。如確有必要，應(yīng)當(dāng)按已批準(zhǔn)的操作規(guī)程進(jìn)行。經(jīng)對原試驗場地的試驗監(jiān)查報告與貯存條件記錄進(jìn)行評估，并得到放行責(zé)任人的書面同意后，方可轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移過程應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)的記錄，相關(guān)要求參照第四十七條，確保轉(zhuǎn)移過程的可追溯性。
第十一章 投訴與召回
第四十九條 對臨床試驗用藥物質(zhì)量問題引起的投訴，申請人應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)單位、臨床試驗機(jī)構(gòu)共同調(diào)查，評估對臨床試驗、產(chǎn)品開發(fā)及受試者的潛在影響。放行責(zé)任人及臨床試驗相關(guān)負(fù)責(zé)人員應(yīng)當(dāng)參與調(diào)查。調(diào)查和處理過程應(yīng)當(dāng)有記錄。
第五十條 需要召回臨床試驗用藥物時，申請人應(yīng)當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程組織召回。臨床研究者和監(jiān)查員在臨床試驗用藥物召回過程中應(yīng)當(dāng)履行相應(yīng)的職責(zé)。
當(dāng)對照藥品或其他治療藥品的供應(yīng)商啟動藥品召回時，申請人應(yīng)當(dāng)確保第一時間獲得召回信息，如涉及產(chǎn)品質(zhì)量和安全性問題，應(yīng)當(dāng)及時召回所有已發(fā)出的藥品。
第十二章 退回與銷毀
第五十一條 申請人應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的操作規(guī)程，明確臨床試驗用藥物的退回流程。退回應(yīng)當(dāng)有記錄。退回的臨床試驗用藥物應(yīng)當(dāng)有明確標(biāo)識，并貯存在受控、專用的區(qū)域。
第五十二條 申請人負(fù)責(zé)對臨床試驗用藥物進(jìn)行銷毀。如授權(quán)臨床試驗機(jī)構(gòu)或第三方進(jìn)行銷毀，應(yīng)當(dāng)有書面授權(quán)。
第五十三條 銷毀應(yīng)當(dāng)有完整記錄，包括銷毀原因、銷毀時間、銷毀所涉及的批號和/或藥物隨機(jī)編號、實際銷毀數(shù)量等信息。銷毀記錄由申請人保存。
第十三章 附則
第五十四條 本規(guī)范下列術(shù)語的含義是：
（一）放行責(zé)任人。指具有一定的專業(yè)資歷和藥物研發(fā)及生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗，承擔(dān)每批臨床試驗用藥物放行責(zé)任的人員。
?。ǘ┊a(chǎn)品檔案。包括臨床試驗用藥物研發(fā)、生產(chǎn)、包裝、質(zhì)量檢驗、批放行及發(fā)運等相關(guān)活動的一組文件和記錄。
?。ㄈ┥a(chǎn)訂單。指要求加工、包裝和/或發(fā)運一定數(shù)量的臨床試驗用藥物的指令。
?。ㄋ模╇S機(jī)編碼。通過隨機(jī)分組確定，列出了每個受試者被分配治療方案的代碼表。
第五十五條 本規(guī)范為臨床試驗用藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求，上市藥品不適用本規(guī)范。對臨床試驗用原料藥的要求，以附錄方式另行制定。
第五十六條 本規(guī)范自發(fā)布之日起開始實施。
附錄
臨床試驗用原料藥
第一章 原則
第一條 臨床試驗用原料藥是指用于臨床試驗藥物制劑生產(chǎn)的活性物質(zhì)。本附錄適用于未在已上市藥品制劑中使用的原料藥的生產(chǎn)。
第二條 臨床試驗用原料藥的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的通用原則及原料藥附錄的要求，并建立質(zhì)量管理體系保證原料藥的質(zhì)量。
第三條 臨床試驗用原料藥的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)與使用該原料藥的臨床試驗藥物的研發(fā)階段相適應(yīng)。其生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制可隨著對工藝的深入理解及臨床試驗的進(jìn)展而作必要的調(diào)整。
第二章 質(zhì)量管理
第四條 有生產(chǎn)能力的申請人或者受托生產(chǎn)單位應(yīng)當(dāng)建立規(guī)程，保證每批臨床試驗用原料藥均有適當(dāng)?shù)娜藛T對生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程進(jìn)行評估。
第五條 應(yīng)當(dāng)設(shè)置獨立的質(zhì)量部門，或至少配備獨立于生產(chǎn)人員之外的質(zhì)量控制人員，負(fù)責(zé)每批臨床試驗用原料藥的放行。
第六條 生產(chǎn)單位應(yīng)當(dāng)建立包括原材料、包裝材料、中間體和原料藥成品的質(zhì)量控制系統(tǒng)，以保證符合既定的用途和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
生產(chǎn)麻醉藥品和精神藥品臨床試驗用原料藥的，應(yīng)當(dāng)建立有效的安全管理體系，以防止麻醉藥品、精神藥品及其生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的具有身體依賴性或精神依賴性的中間產(chǎn)品或副產(chǎn)物、衍生物等丟失或流入非法渠道。
第七條 應(yīng)當(dāng)對工藝和質(zhì)量方面的偏差情況進(jìn)行評價，并有相應(yīng)記錄。
第八條 對臨床試驗用原料藥生產(chǎn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或檢驗方法所做的所有變更均應(yīng)當(dāng)有記錄，對變更產(chǎn)生的影響做出適當(dāng)?shù)脑u估。
第九條 臨床試驗用原料藥的標(biāo)簽上應(yīng)當(dāng)標(biāo)明“臨床試驗用原料藥”字樣。
第三章 設(shè)施與設(shè)備
第十條 臨床試驗用原料藥生產(chǎn)所用的設(shè)施設(shè)備（包括使用小型設(shè)施或?qū)嶒炇遥瑧?yīng)當(dāng)有規(guī)程確保其經(jīng)過必要的校準(zhǔn)、清潔，以符合預(yù)定用途。
第十一條 應(yīng)當(dāng)有明確的生產(chǎn)設(shè)備操作規(guī)程，以確保最大限度降低各種物料處理過程中污染、交叉污染和混淆差錯的風(fēng)險。
第四章 原材料的控制
第十二條 用于生產(chǎn)臨床試驗用原料藥的原材料應(yīng)當(dāng)通過檢驗來評估。對于難以自檢的非關(guān)鍵性原材料可憑供應(yīng)商的分析報告接收，并至少進(jìn)行鑒別測試。對于有害或有劇毒的原材料，可憑供應(yīng)商的分析報告接收，并說明理由。
第五章 生產(chǎn)
第十三條 臨床試驗用原料藥的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)使用批生產(chǎn)記錄或其他受控的方式記錄。記錄應(yīng)當(dāng)包括原材料和設(shè)備的使用情況、生產(chǎn)過程、觀察結(jié)果等內(nèi)容。
第十四條 臨床試驗用原料藥包裝所選用的容器、密封系統(tǒng)、貯存條件應(yīng)當(dāng)能有效保證產(chǎn)品在貯存期間的質(zhì)量。
第十五條 早期臨床試驗用原料藥的生產(chǎn)與商業(yè)化生產(chǎn)相比，生產(chǎn)收率不確定，產(chǎn)量波動大，在確保產(chǎn)品質(zhì)量均一穩(wěn)定的情況下，可以不要求對產(chǎn)量的變化進(jìn)行調(diào)查。
第六章 質(zhì)量控制
第十六條 臨床試驗用原料藥檢驗方法的建立應(yīng)當(dāng)有足夠的科學(xué)依據(jù)，并經(jīng)必要的確認(rèn)或驗證。
第十七條 應(yīng)當(dāng)建立留樣規(guī)程，確保每個批次的臨床試驗用原料藥的留樣至少滿足當(dāng)時的檢驗方法所需的三次全檢量。留樣時間應(yīng)當(dāng)不短于相應(yīng)的臨床試驗藥物制劑的留樣時間。
第十八條 應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性考察計劃，樣品經(jīng)穩(wěn)定性考察后確定合適的貯藏條件，其檢驗數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)能有效支持該原料藥用于制劑生產(chǎn)時的質(zhì)量要求。
第十九條 應(yīng)當(dāng)收集穩(wěn)定性數(shù)據(jù)用于建立臨床試驗用原料藥的有效期，并規(guī)定復(fù)驗期或何種情況下需要復(fù)驗。
第七章 文件
第二十條 應(yīng)當(dāng)建立文件系統(tǒng)，確保臨床試驗用原料藥的研發(fā)和生產(chǎn)中獲得的各種信息資料記錄歸檔并可追溯。
第二十一條 臨床試驗用原料藥分析方法的開發(fā)和試驗資料應(yīng)當(dāng)有記錄并可追溯。
第二十二條 臨床試驗用原料藥研發(fā)、生產(chǎn)過程中所涉及的文件和記錄應(yīng)當(dāng)長期保存。
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