醫(yī)藥網(wǎng)7月26日訊　境外仿制藥的春天已然到來。

 

　　2018年7月10日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》的通告（2018年第52號(hào)）。該指導(dǎo)原則所涉及的境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，包括申請(qǐng)人通過創(chuàng)新藥的境內(nèi)外同步研發(fā)在境外獲得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以及具備完整可評(píng)價(jià)的生物等效性數(shù)據(jù)。這將會(huì)推動(dòng)越來越多的境外仿制藥（即5.2類藥品，境外上市的非原研藥品申請(qǐng)境內(nèi)上市）申報(bào)上市。

 

 

　　境外數(shù)據(jù)放開利好，須先過“種族”大關(guān)

 

 

　　如表1所示，國家藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可的境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，主要從三方面進(jìn)行考慮：一是境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性、準(zhǔn)確性和可溯源性，二是境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的有效性和安全性，三是境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否存在種族差異。

 

 

　　其中，種族差異分析需要對(duì)臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)的區(qū)域和人種等多角度進(jìn)行種族敏感性分析，以確定境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否適用于中國人群；以及遵循ICH關(guān)于接受國外臨床資料的種族影響因素（E5）要求，確證有效性和安全性方面中國亞組與世界總體人群的一致性。

 

　　綜上所述，1類進(jìn)口新藥（境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新進(jìn)口藥）若是有做中外同步的多中心臨床試驗(yàn)，5.1類藥品（境外上市的原研藥品申請(qǐng)境內(nèi)上市）和5.2類進(jìn)口仿制藥對(duì)應(yīng)的原研藥有做東亞人群特別是中國亞組的臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品，將有望在《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》政策中受益。

 

 

　　另外，藥物的某些特性（化學(xué)分類、代謝途徑或藥理學(xué)分類）本身就決定了其是否易受種族因素影響。

 

　　一些藥物性質(zhì)將極大可能提示對(duì)種族因素不敏感。對(duì)種族因素不敏感的藥物性質(zhì)包括：具線性藥代動(dòng)力學(xué)（PK）；在推薦劑量和給藥方案范圍內(nèi)，呈平直的藥效動(dòng)力學(xué)曲線（PD）（顯示藥物有較好的耐受性）；廣泛的劑量范圍顯示藥物有較好的耐受性（很少的劑量變化不會(huì)引起藥物作用的巨大改變）；代謝少或以多種途徑代謝（不會(huì)因?yàn)閮H有單一途徑代謝而增加藥物相互作用的可能性）；高生物利用度（不受飲食吸收作用的影響）；蛋白結(jié)合率低；藥物-藥物、藥物-飲食、藥物-疾病的相互作用??；非全身作用方式；被不恰當(dāng)使用的幾率?。ㄈ菀妆徊磺‘?dāng)使用的藥品如鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)定藥）等。

 

　　相對(duì)應(yīng)地，如前體給藥，特別是具有潛在種族差異的酶的轉(zhuǎn)化藥，則對(duì)種族因素敏感。

 

　　借鑒ICH，我國短期將從嚴(yán)監(jiān)管境外數(shù)據(jù)

 

　　此外，根據(jù)ICH的E5，中國接受國外的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，還可能要考慮以下部分的內(nèi)容：

 

　　1）特殊亞人群的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，如肝功能不全及腎功能不全的病人等；

 

　　2）人種或根據(jù)當(dāng)?shù)氐闹委煼绞秸{(diào)適劑量和給藥方法；

 

　　3）藥物相互作用研究。

 

　　根據(jù)ICH的經(jīng)驗(yàn)，隨著對(duì)國外地區(qū)臨床數(shù)據(jù)的地區(qū)間認(rèn)可經(jīng)驗(yàn)的增加，藥監(jiān)部門對(duì)哪些情況下需要補(bǔ)充研究的安全有效性、劑量和給藥方案的藥效學(xué)臨床資料會(huì)有更好的理解，地區(qū)間對(duì)補(bǔ)充研究的需求也會(huì)逐漸減少。

 

　　鑒于此，我國藥監(jiān)局短期內(nèi)可能會(huì)從嚴(yán)監(jiān)管境外試驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)口藥的上市地為美、日、英、德等法規(guī)要求較高的國家相對(duì)更容易被認(rèn)可。

 

 

 

 

　　咸達(dá)藥海遨游數(shù)據(jù)顯示，化學(xué)藥品注冊(cè)法規(guī)改革后，2017年以前進(jìn)口注冊(cè)申報(bào)還是以5.1類臨床申報(bào)和1類新藥臨床申報(bào)為主，2018年上半年5.2類的臨床申報(bào)有所上升。

 

 

　　5.2類獲批進(jìn)口的目前僅有大冢制藥的注射用頭孢唑林鈉，可視為通過一致性評(píng)價(jià)。5.2申報(bào)涉及印度、中國臺(tái)灣、歐美的仿制藥廠家，國內(nèi)以第三方注冊(cè)申報(bào)機(jī)構(gòu)為主。例如諾華申報(bào)了沙美特羅替卡松粉吸入劑、左乙拉西坦片、糠酸莫米松鼻噴霧劑、草酸艾司西酞普蘭片和伏立康唑片，印度瑞迪申報(bào)了枸櫞酸西地那非口崩片、利伐沙班片、氟維司群注射液、碳酸司維拉姆片和醋酸阿比特龍片。

 

 

　　近期的進(jìn)口獲批潮主要來源于5.1類，即境外上市的原研藥品申請(qǐng)境內(nèi)上市，2017年共有15個(gè)進(jìn)口藥以5.1類獲批，2018年上半年則有8個(gè)。

 

 

　　武田一線治療多發(fā)性骨髓瘤藥物枸櫞酸伊沙佐米膠囊于2018年獲批，2017年在我國啟動(dòng)Ⅲ期臨床，雖未見其申報(bào)上市但已獲批上市了。類似情況的產(chǎn)品還有吉利德的索磷布韋維帕他韋片。

 

　　這兩個(gè)產(chǎn)品預(yù)計(jì)符合2018年5月23日發(fā)布“國家藥品監(jiān)督管理局 國家衛(wèi)生健康委員會(huì)關(guān)于優(yōu)化藥品注冊(cè)審評(píng)審批有關(guān)事宜的公告”（2018年第23號(hào)）中提到的“對(duì)于境外已上市的防治嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及罕見病藥品，進(jìn)口藥品注冊(cè)申請(qǐng)人經(jīng)研究認(rèn)為不存在人種差異的，可以提交境外取得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)直接申報(bào)藥品上市注冊(cè)申請(qǐng)。”也就是說，對(duì)于這些情況，2018年5月23日前已受理并提出減免臨床試驗(yàn)的上述進(jìn)口藥品臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，符合《藥品注冊(cè)管理辦法》及相關(guān)文件要求的，可以直接批準(zhǔn)進(jìn)口而獲批上市。

 

 

　　2016年至2018年上半年，唯一一個(gè)進(jìn)口1類新藥申報(bào)上市的是輝瑞的達(dá)克替尼（Dacomitinib），它在2018年上半年提交申請(qǐng)，為一線藥物治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生長因子受體（HER）抑制劑。

 

 

　　產(chǎn)品引進(jìn)還需要考慮國內(nèi)的產(chǎn)品已上市狀況、市場(chǎng)規(guī)模和價(jià)格。從國家用藥結(jié)構(gòu)來看，目前只有原研進(jìn)口沒有仿制藥并且價(jià)格相對(duì)較低的進(jìn)口仿制藥，以及原研藥沒有在國內(nèi)上市的危重疾病、罕見病、兒科且缺乏有效治療手段的進(jìn)口仿制藥，更有可能是加快引進(jìn)的目標(biāo)。