醫(yī)藥網(wǎng)11月2日訊　今年下半年，國內(nèi)患者翹首以盼的PD-1藥物終于在國內(nèi)上市，相較于此前業(yè)界評估的大約60萬人民幣一年的售價而言，此次公布的價格可以說是非常的親民了。歐狄沃（Opdivo）的官方建議零售價為100mg/9260元和40mg/4591元；可瑞達(dá)（Keytruda）的建議零售價為100mg/17918元?？扇疬_(dá)在國內(nèi)的售價僅為在美國的一半。PD-1藥物的價格戰(zhàn)序幕已悄然開啟。

 

　　

表1：兩種PD-1抑制劑用藥價格對比

 

 

　　如果說近幾年在醫(yī)學(xué)界掀起最大浪潮的藥物，那一定非PD-1抑制劑莫屬。2015年，美國前總統(tǒng)吉米·卡特在接受放療和PD-1抑制劑治療后發(fā)表聲明說，醫(yī)生在給他做完最近一次腦MRI后，沒有發(fā)現(xiàn)此前在他大腦中出現(xiàn)的黑色素瘤或新的癌細(xì)胞。這一聲明使得PD-1抑制劑在全球范圍內(nèi)引起了大眾的廣泛關(guān)注，因此它也被喻為“治愈總統(tǒng)的抗癌神藥”。

 

　　那么PD-1究竟是什么？PD-1的全稱是程序性細(xì)胞死亡受體蛋白1（Programmed cell death protein 1），是一種位于T細(xì)胞表面、進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)受體，當(dāng)腫瘤細(xì)胞表面的PD-1受體與配體PD-L1相結(jié)合時，T細(xì)胞的免疫功能就會被關(guān)閉，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無法被殺死。目前對這一免疫過程進(jìn)行抑制的藥物有兩種，一種是抗PD-1抗體，另一種是抗PD-L1抗體，通過抑制PD-1和PD-L1的結(jié)合，從而激活T細(xì)胞的功能，使其殺死腫瘤細(xì)胞。

 

　　

圖1：PD1抑制劑工作原理示意圖

 

 

　　目前在全球范圍內(nèi)已上市的PD-1抑制劑共有5種，包括2種PD-1抗體和3種PD-L1抗體。

 

　　

表2：全球范圍內(nèi)上市的PD-1抑制劑盤點(diǎn)

 

　　2018年6月15日，中國食品藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)Opdivo（歐狄沃）上市治療非小細(xì)胞肺癌，是我國上市的首個PD-1抑制劑。2018年7月25日，中國食品藥品監(jiān)督管理局又批準(zhǔn)了Keytruda（可瑞達(dá)）用于經(jīng)過系統(tǒng)性治療后的晚期黑色素瘤患者。

 

 

　　與已上市的PD-1抑制劑相比，未上市藥物的競爭更為激烈，僅在國內(nèi)處于臨床階段的就有20余種。去年底，信達(dá)生物提交的信迪單抗注射液的上市申請（CXSS1700038）獲得CDE承辦受理，是首個國產(chǎn)PD-1抑制劑上市申請。截止目前，處于國內(nèi)PD-1抑制劑研發(fā)第一梯隊(duì)的4個廠家（恒瑞、百濟(jì)神州、信達(dá)、君實(shí)）都已遞交上市申請，國產(chǎn)PD-1最快有望于今年下半年問世。

 

　　

表3：國內(nèi)上市前PD-1抑制劑盤點(diǎn)

 

 

　　其實(shí)對于大眾來說，在藥物方面最關(guān)心的問題不外乎兩樣——效果和價格。PD-1抑制劑因其作用機(jī)制均為免疫檢查節(jié)點(diǎn)抑制劑，藥物效果在理論上不會有太大的偏差，又因?yàn)榻陙?ldquo;神藥天價”的觀點(diǎn)已經(jīng)深入人心，人們會更關(guān)心當(dāng)疾病來臨時用不用得起可以救命的藥。

 

　　從目前國內(nèi)已上市的兩個PD-1抑制劑的定價來看，都僅僅是美國定價的一半，幾乎達(dá)到了全球的最低價，顛覆了以往多數(shù)外資新藥中國上市價普遍高于歐美發(fā)達(dá)國家的定價策略，并且Keytruda（可瑞達(dá)）已率先攜手中國初級衛(wèi)生保健基金會開啟了慈善贈藥項(xiàng)目。

 

　　雖然中國本土企業(yè)的PD-1新藥距離獲批上市還差“臨門一腳”，但國產(chǎn)PD-1的研發(fā)和推進(jìn)的市場化和商業(yè)化進(jìn)展得很快，迫使跨國藥企不得不把這個價格降下來。在中國范圍內(nèi)“神藥”PD-1的價格戰(zhàn)已經(jīng)開始，而且相信本土企業(yè)的藥物定價還會更低。

 

　　且近年來我國癌癥治療形勢嚴(yán)峻，已得到了國家的重視，除了實(shí)施進(jìn)口抗癌藥物零關(guān)稅等政策，國家還對抗癌藥物的醫(yī)保準(zhǔn)入談判加大了力度和速度。去年和今年國家醫(yī)療保障局已談判成功了32個抗癌藥物，使其價格平均降幅達(dá)到50%，最高的達(dá)到了80%，藥物進(jìn)入醫(yī)保后將會進(jìn)一步減輕患者的負(fù)擔(dān)。尤其在今年的抗癌藥物醫(yī)保談判中，有相當(dāng)一部分藥物是去年（6種）甚至今年（4種）新上市的，就已進(jìn)入醫(yī)保目錄，可見國家層面對抗癌癥的決心和力度，健康中國2030絕不僅僅是一句口號。

 

　　

表4：2017和2018進(jìn)入醫(yī)保目錄的抗癌藥物

 

　　藥品價格的構(gòu)成一般來說包括四個方面：生產(chǎn)成本、流通費(fèi)用、國家稅金及企業(yè)利潤。此外還受到藥品價值因素、國家政策因素、藥品市場狀況因素和消費(fèi)者行為因素的影響。

 

　　作為PD-1抑制劑這樣的新藥，藥企的定價策略一般分為如下幾種：

 

　　1）撇脂定價：即高價策略，在新藥上市之初，盡量把價格定高，以便在短期內(nèi)獲取高額利潤，回收投資，以后再根據(jù)產(chǎn)品的生命周期變化分階段降價。使用這種定價規(guī)則一般來說要滿足市場有足夠的購買者、高價帶來的數(shù)量減少不抵消利益以及競爭者少的條件。

 

　　2）滲透定價：是指在新藥上市之初，把價格定在相對低的水平，一般來說需要滿足市場對價格敏感、成本隨銷售量增加而減少和低價可驅(qū)逐競爭者的條件。

 

　　3）中間定價策略：也叫反向定價，是介于撇脂定價策略和滲透定價策略之間的一種策略，對產(chǎn)品既不利用市場上需求迫切的有利條件制定高價，也不從對付競爭者的角度考慮制定低價，而是制定能獲得“公平”利潤率的定價。

 

　　

表5：撇脂定價與滲透定價對比

 

 

 

　　截止目前，中國在Clinicaltrials登記開展的PD-1臨床試驗(yàn)就有200余項(xiàng)，競爭早已從上市前就開始。PD-1藥物的扎堆及同質(zhì)化使得有限臨床資源的配置不均衡并導(dǎo)致浪費(fèi)，已有研究者驚呼“不僅搞科研的臨床醫(yī)生不夠用了，連入組試驗(yàn)的患者都不夠用了”！從這一趨勢看，未來幾年將是國內(nèi)PD-1藥物的上市爆發(fā)期，面對資源有限、賽道擁擠的境況，藥企的出路在哪里？

 

　　短期內(nèi)進(jìn)行價格戰(zhàn)是見效較快的一種方式，但是面對數(shù)十個甚至上百個的競爭對手，無止境的價格戰(zhàn)最終造成的結(jié)果必將是全盤皆輸，只能在一定的范圍內(nèi)操作，并且隨著市場的成熟與消費(fèi)者的回歸理性，價格將不是影響最終決定的主要因素。

 

 

　　最根本的出路必將是回歸藥物開發(fā)的初心，回歸醫(yī)學(xué)的本質(zhì)，在差異化中求生存和發(fā)展。從短期來看，差異化是指避免將藥物開發(fā)的適應(yīng)癥局限于熱門腫瘤或者是競爭對手已獲批的適應(yīng)癥，避開熱門資源的搶奪，彎道超車也不失為一種搶占市場先機(jī)的方法；從長遠(yuǎn)來看，差異化必將是回歸學(xué)術(shù)，雖然PD-1的作用機(jī)制是一樣的，但是從ASCO、CSCO等學(xué)術(shù)會議上各家藥廠公布的臨床數(shù)據(jù)來看，有效性、安全性及生存時間等數(shù)據(jù)還是存在著明顯的差異的，這與生物制劑開發(fā)時的化合物結(jié)構(gòu)等都存在一定的關(guān)系，制藥企業(yè)如何從研究中發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)差異，并從差異中洞見醫(yī)學(xué)策略是使藥物生命周期健康發(fā)展的不二準(zhǔn)則。

 

　　科學(xué)的發(fā)展讓人類攻克了一個又一個的疾病，在抗癌的道路上我們已經(jīng)走過了數(shù)十年，突破點(diǎn)可能就在不遠(yuǎn)的未來。我們看到了從化學(xué)治療、放射治療到靶向治療和免疫治療的發(fā)展和轉(zhuǎn)變，這一過程離不開大量制藥企業(yè)的努力。在今天的市場上打的激烈的是PD-1，明天可能又會有新的爆點(diǎn)產(chǎn)品，藥物價格的變化固然會使大眾短期受益，但為了維持健康產(chǎn)業(yè)生態(tài)系統(tǒng)和社會可持續(xù)發(fā)展的良性循環(huán)，價格從來不是藥物的核心競爭力，越過價格戰(zhàn)的山丘可以遇見更美的未來。