醫(yī)藥網(wǎng)6月9日訊　由于生活方式的改變和老年化進程的加速，全球2型糖尿病患者人數(shù)日益增加，相應的治療藥物市場容量也隨之擴大。糖尿病是否能在單藥或藥物聯(lián)用治療時有心血管獲益，需要大量臨床試驗數(shù)據(jù)來證明，這就使得小型企業(yè)很少嘗試單獨打入糖尿病治療藥物市場，巨頭企業(yè)則致力挖掘糖尿病治療藥物更多的適應癥。

 

 

　　胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑領域的主要競爭者為禮來和諾和諾德。

 

　　2014年，禮來的杜拉魯肽上市，短短6年后便成為銷售額高達50億美元的重磅藥物，一躍成為GLP-1類藥物銷售冠軍（詳見圖）。2009年，諾和諾德的利拉魯肽上市，該藥曾經(jīng)是GLP-1類藥物銷售冠軍，銷售額在2017年巔峰時曾達到43.7億美元，但2020年數(shù)據(jù)顯示，該藥市場已進入下滑期。同樣是諾和諾德旗下，索馬魯肽則增長迅速，3年時間成長為銷售額達37.2億美元的又一重磅藥物，該藥有注射劑和口服制劑兩個劑型。

 

 

　　面對來勢洶洶的索馬魯肽，禮來“戰(zhàn)書”已下。其下一個2型糖尿病管線的重磅產(chǎn)品是Tirzepatide。與GLP-1受體激動劑不同的是，Tirzapatide具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）和GLP-1雙受體激動作用。2021年3月，禮來Ⅲ期臨床研究Tizepatide與索馬魯肽頭對頭比較SURPASS-2獲得成功。研究顯示，Tirzepatide 5mg、10mg和15mg劑量在降低患者糖化血紅蛋白水平和體重等方面的效果，均優(yōu)于索馬魯肽。此外，糖尿病患者常因藥物副作用較大而無法堅持治療。高劑量索馬魯肽與杜拉魯肽的療效雖好，但多數(shù)患者更喜歡使用較低劑量。而就低劑量治療而言，Tirzepatide似乎比索馬魯肽更具優(yōu)勢。Tirzepatide的3個試驗劑量規(guī)格中，5mg劑量規(guī)格將被用來提交上市許可申請，上市后將可以平衡索馬魯肽對杜拉魯肽的沖擊。

 

 

　　諾和諾德的收入主要來自于胰島素，其次是GLP-1藥物。但受價格下降及美國新立法迫使其向醫(yī)療保險提供更大的折扣等因素影響，近年來，諾和諾德胰島素的銷售額有所下降。

 

　　2020年初，諾和諾德的索馬魯肽皮下注射劑（Ozempic）新適應癥獲美國FDA批準，該藥用于降低2型糖尿病和其他心血管疾病成人患者的心血管事件風險，包括心血管栓塞、非致命性心臟病發(fā)作或非致命性卒中。同時，諾和諾德還宣布更新口服索馬魯肽（Rybelsus）處方信息的“臨床研究”部分，納入了對PIONEER 6 CVOT試驗主要終點的分析：PIONEER 6心血管結局試驗表明，口服索馬魯肽治療組較安慰劑組能夠顯著降低患者心血管事件風險。

 

　　諾和諾德表示，將在糖尿病治療領域繼續(xù)開展PIONEER系列試驗。其中，PIONEER Plus用以探索高劑量口服索馬魯肽的療效[25mg及50mgQD（每日一次）]，SUSTAIN FORTE用以探索高劑量索馬魯肽注射劑的療效[2mg QW（每周一次）]。此外，還將研究索馬魯肽皮下注射劑對2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的影響。

 

　　對于其他相關適應癥，諾和諾德也在大刀闊斧地進行探索，對糖尿病伴發(fā)其他疾病的患者開展大型臨床試驗。如對于伴發(fā)心血管事件或慢性腎病的2型糖尿病患者，開展納入近萬名患者、名為SOUL的大型臨床試驗；對僅伴發(fā)中重度慢性腎病的2型糖尿病患者，開展名為FLOW的臨床試驗。

 

　　除糖尿病相關疾病外，諾和諾德還將目光放在了諸如非糖尿病肥胖、阿爾茲海默病等非糖尿病相關疾病治療領域，如2020年12月，諾和諾德宣布將開展口服索馬魯肽治療阿爾茨海默病的Ⅲ期臨床研究。

 

 

　　2019年12月，賽諾菲宣布停止在糖尿病與心血管疾病治療新藥上的研究，轉向自身免疫和腫瘤治療領域。曾經(jīng)，糖尿病業(yè)務是賽諾菲最大的業(yè)務板塊之一，其王牌產(chǎn)品甘精胰島素（Lantus）的銷售峰值曾一度超過70億美元，而其另外兩款糖尿病治療藥品利西拉來（Lixisenatide）和谷賴胰島素（Insulin Glulisine），銷售量則微乎其微，近年來，Lantus的市場份額也在被一點點蠶食。與有重磅新藥在手的諾和諾德和禮來相比，賽諾菲不僅管線匱乏，且通過重金引進的幾個合作項目也幾乎全軍覆沒，如與Lexicon合作開發(fā)的SGLT1/2抑制劑Zynquista，隨著拓展適應癥臨床研究的失敗而停止開發(fā)。

 

　　2020年糖尿病領域藥品銷售前十榜單中，2個SGLT-2抑制劑（達格列凈和恩格列凈）榜上有名。相比于2019年，兩者的銷售額均有很大提高，這得益于其在心衰適應癥上的拓展。2020年5月，阿斯利康的達格列凈片率先成為用于治療射血分數(shù)降低的癥狀性慢性心力衰竭（HFrEF）的SGLT-2抑制劑，這一適應癥于2021年2月在我國獲批。勃林格殷格翰的恩格列凈緊隨其后，2020年10月，勃林格殷格翰在我國遞交了其糖尿病聯(lián)盟旗下恩格列凈片用于治療伴或不伴糖尿病、射血分數(shù)降低的心力衰竭成人患者的注冊申請，實現(xiàn)了與歐美同步申報上市。然而，對于基數(shù)更大的射血分數(shù)保留（LVEF>49%）的心衰（HFpEF）人群，目前尚無藥物批準，通常僅能用相關藥物減輕癥狀或超說明書使用治療HFrEF的藥物。恩格列凈和達格列凈用于治療HFpEF的關鍵臨床研究預計會在今年公布數(shù)據(jù)，兩項臨床研究分別是恩格列凈的Emperor-Preserved（NCT03057951），以及達格列凈的Deliver（NCT03619213）。