利用人體免疫系統(tǒng)對抗癌癥，是過去十年醫(yī)療領(lǐng)域最令人矚目的成就之一。作為率先獲批上市的癌癥免疫療法，PD-1/PD-L1檢查點抑制劑引領(lǐng)了癌癥治療的變革，一系列重磅產(chǎn)品相繼誕生，成為難治腫瘤患者的新選擇和新希望。

 

　　然而，免疫檢查點抑制劑市場正面臨著巨大的挑戰(zhàn)。蓬勃的商業(yè)前景引來眾多公司競相參與，市場競爭愈發(fā)激烈，研發(fā)日益扎堆。據(jù)統(tǒng)計，目前全球研究PD-1/PD-L1抑制劑的臨床試驗已突破5600項，免疫療法的前景錯綜復雜，這讓監(jiān)管機構(gòu)和支付方都感到擔憂。與此同時，許多創(chuàng)新企業(yè)也正試圖通過激進的價格競爭來顛覆市場。

 

　　PD-1/PD-L1抑制劑是最具活力的細分領(lǐng)域之一。艾昆緯統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，過去5年，PD-1/PD-L1抑制劑市場表現(xiàn)明顯優(yōu)于全球其他抗腫瘤藥，5年復合增長率為45%，是抗腫瘤藥整體增長率的3倍。按廠商出廠價計算，2021年P(guān)D-1/PD-L1抑制劑全球市場規(guī)模達360億美元。隨著市場愈加成熟，未來增長將放緩至15%（5年復合增長率），預計到2025年，這一領(lǐng)域的全球銷售額將達到580億美元。

 

　　按地區(qū)劃分的銷售情況

 

　　艾昆緯統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2021年，美國PD-1/ PD-L1抑制劑銷售額占全球市場的47%。隨著歐洲市場迎頭趕上，美國所占市場份額逐步下降。目前，歐盟四國以及英國PD-1/PD-L1抑制劑銷售額共占全球市場的四分之一。以上六大發(fā)達市場再加上日本，貢獻了全球PD-1/ PD-L1抑制劑銷售額的79%。然而，就人均檢查點抑制劑使用量而言，其他六大市場均落后于美國，仍有潛在未被滿足的需求。

 

　　值得注意的是，進口PD-1/PD-L1抑制劑均未納入我國國家醫(yī)保目錄。與此同時，國產(chǎn)PD-1/PD-L1抑制劑在進入國家醫(yī)保目錄后，價格降幅最高可達80%。

 

　　按品牌劃分的銷售情況

 

　　在目前的競爭格局中，全球領(lǐng)先品牌的地位仍然在很大程度上受到市場進入順序的影響。在Keytruda、Opdivo、Tecentriq、Imfinzi、Bavencio、Libtayo、Jemperli這7款極具競爭力的PD-1/PD-L1抑制劑中，早期進入者Opdivo和Keytruda在2021年仍然占據(jù)全球市場份額的80%。值得注意的是，在過去5年里Keytruda市場份額不斷增加。

 

　　Tecentriq占據(jù)11%的市場份額。其他產(chǎn)品所占市場份額非常有限，僅占總市場份額的9%。

 

　　按腫瘤類型劃分的銷售情況

 

　　上述已在全球獲批上市的7款PD-1/PD-L1抑制劑，在17種不同的腫瘤類型中都有應用。其中，針對非小細胞肺癌（NSCLC）的PD-1/PD-L1抑制劑所占市場份額最大，約為40%。不同的適應癥由不同的產(chǎn)品主導，如Keytruda對于NSCLC的治療更有優(yōu)勢，Opdivo對于黑色素瘤和腎癌的治療更有優(yōu)勢，Tecentriq則對于小細胞肺癌的治療更有優(yōu)勢。

 

　　PD-1/PD-L1的檢測水平

 

　　市場競爭日益激烈，要想在競爭對手中勝出，就必須展示差異化的價值（例如靶向需求不易被滿足的亞群體、更積極的預后），因此診斷和預測性生物標志物就變得必不可少。例如，腫瘤突變負荷（TMB）和微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）是了解患者對PD-1/PD-L1抑制劑反應十分重要的生物標志物。

 

　　然而，檢測水平在不同生物標志物、腫瘤類型以及各個國家和地區(qū)之間差異很大，這是PD-1/PD-L1抑制劑療法在實踐中的挑戰(zhàn)。因此，除了將生物標志物納入檢查點抑制劑的共同開發(fā)和商業(yè)戰(zhàn)略之外，醫(yī)療系統(tǒng)對使用生物標志物的準備狀態(tài)也是必須要考慮的關(guān)鍵因素。例如，為解決在常規(guī)臨床實踐中廣泛納入新生物標志物，需要測試基礎(chǔ)設施和能力、考慮對工作流程的影響、建立檢測標準或培訓關(guān)鍵人員等。

 

　　新興創(chuàng)新前景

 

　　盡管PD-1/PD-L1抑制劑在改變治療前景、改善不同類型惡性腫瘤患者的預后等方面具有非凡的影響，但目前該領(lǐng)域仍存在尚未滿足的需求。

 

　　例如，患者對治療的反應在強度和持續(xù)時間上都不確定。僅有相對較少部分的患者會對PD-1/PD-L1抑制劑產(chǎn)生持久敏感性，許多患者甚至對PD-1/PD-L1抑制劑療法完全沒有反應；少部分人最終會通過一系列機制產(chǎn)生耐藥性。PD-1/PD-L1抑制劑療法也與免疫相關(guān)毒性有關(guān)，可影響器官系統(tǒng)和組織，根據(jù)其嚴重程度，可能需要停止治療。此外，這種與免疫有關(guān)的不良事件可能會在完成治療后幾個月甚至幾年后發(fā)生。

 

　　這些未被滿足的需求，加上PD-1/PD-L1抑制劑療法應用于早期治療中的潛力（包括新輔助治療），以及擴展新適應癥的機會，激發(fā)了該領(lǐng)域活躍的臨床研發(fā)活動。艾昆緯統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2021年，全球有PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)臨床試驗5600余項，其中處于活躍狀態(tài)的有4800余項。在這些臨床試驗中，絕大多數(shù)是研究PD-1/PD-L1抑制劑與其他免疫療法、靶向療法、化療和放療等的聯(lián)合應用。

 

　　聯(lián)合療法有望克服耐藥性并帶來持久且可耐受的療效。比如，通過阻斷其他抑制檢查點刺激更強的T細胞反應；通過化療、放療或溶瘤病毒直接改變腫瘤免疫原性；或通過使用其他靶向治療（VEGF或PARP抑制劑）進行多途徑攻擊。

 

　　激烈的競爭態(tài)勢和創(chuàng)新浪潮為PD-1/ PD-L1抑制劑市場帶來了巨大挑戰(zhàn)，創(chuàng)新者可從未被滿足的臨床需求、新型聯(lián)合療法等方面的需求進行突破，抓住有價值的機會。（艾昆緯供稿）